Fue fundado en 1514 por Diego Velázquez y ocho años más tarde obtuvo el título y las armas de la ciudad. En la práctica, fue la capital de la isla, pues en ellas residieron Velázquez y sus sucesores. Escenario de varios ataques de corsarios franceses, los terremotos asolaron varias veces su territorio y destruyeron la primera Catedral; en 1762 fue tomado por los ingleses que lo saquearon y quemaron.
Cobró nueva vida a principios del siglo XIX, gracias a la llegada de inmigrantes franceses que huían de la isla de Haití-Santo Domingo; muchos de esos pobladores se dedicaron al cultivo del café, crearon industrias y aportaron nuevos elementos culturales.
En Santiago de Cuba nació uno de los máximos jefes de las contiendas mambisas del siglo XIX contra la colonia española: el General Antonio Maceo. Allí radica también el grupo orográfico más importante de la isla: la Sierra Maestra, donde se asentó la Comandancia del Ejército Rebelde, encabezado por Fidel Castro Ruz.
Por la extraordinaria contribución de sus hijos a las guerras independentistas en el siglo pasasdo y en el presente a las luchas revolucionarias, mereció el Título de Ciudad-Héroe de la República de Cuba, hasta ahora sólo conferido a la urbe santiaguera.
Actualmente, la ciudad de Santiago de Cuba, nombre del municipio cabecera de la provincia homónima, es la segunda urbe en importancia del país, desde el punto de vista económico y político, así como por el número de habitantes.
Hacia el oeste de esa región se extiende la Sierra Maestra, con varias cumbres por encima de los 900 metros de altura, mientras al este se encuentra la Sierra de la Gran Piedra, que junto con el río Baconao forman el límite con el vecino municipio guantanamero de Niceto Pérez.
Ese territorio es costero y cuenta entre sus accidentes litorales con el puerto santiaguero, de considerable importancia para la economía de la provincia y del país, debido a su movimiento de azúcar y mieles y por la existencia de un astillero, donde se fabrican barcos de acero, ferrocemento y madera.
Áreas forestales, ganadería y frutales y en el sector industrial confecciones textiles, calzado, jabonería y perfumería, así como un notable desarrollo de la pesca, figuran también entre los principales rubros económicos del municipio.