El nombre del municipio Sancti Spíritus, coincide con el de la ciudad cabecera de la provincia llamada también de igual forma. Fue fundado en 1514 a orillas del río Tuinicú, en el territorio indígena de Magón, vocablo aborigen que significa "país que no tiene fin", y que a la vez identificaba al cacique del lugar.
Los colonizadores españoles llamaron Sancti Spíritus o Espíritu Santo a esa villa, para exaltar a una de las figuras de la Santísima Trinidad. En 1528 el poblado fue trasladado a orillas del río Yayabo, a unas dos leguas de su asiento original, donde se radicó definitivamente.
Sufrió varios ataques de corsarios y piratas, destruyéndose los archivos e incendiándose parte de la villa; otros cinco grandes incendios y tres huracanes casi borraron el pueblo, por lo que el gobierno español prohibió la construcción de casas de guano. La llegada del ferrocarril en 1864 contribuyó a un rápido desarrollo de ese territorio, regado de norte a sur por el caudaloso río Zaza, el mayor de Cuba después del río Cauto.
Ese municipio se encuentra extendido al este de la cuenca del río Agabama, y en la cuenca alta de las corrientes tributarias del Zaza. En su porción occidental se halla la Sierra de Sancti Spíritus, abrupta y boscosa, con grandes posibilidades para el llamado turismo de la naturaleza. Su litoral está cubierto de manglares en amplios sectores.
Sus actividades económicas fundamentales son la agricultura cañera, ganadería, siembras de viandas y vegetales y posee varias industrias de la rama alimentaria.