El origen de Santa Cruz del Sur, se debió a pescadores que se establecieron en la costa hacia 1826, y su historia posterior fue muy accidentada. En 1843, un incendio destruyó el poblado casi por completo; en 1850, cuando se terminó el ferrocarril que la unía con Camagüey, un ciclón le causó grandes destrozos.
Su Ayuntamiento fue fundado en 1871. Fue incendiada nuevamente durante la guerra independentista de 1868-1878; en la contienda bélica de 1895-1898 fue tomada por el Ejército Libertador y posteriormente bombardeada, sin graves consecuencias, por buques norteamericanos.
En 1932, el más pavoroso huracán que haya azotado a Cuba, originó olas de hasta seis metros de altura, causando la muerte de miles de personas. El poblado fue reconstruido, lentamente, a dos kilómetros del antiguo asiento, pero las huellas de aquel desastre limitaron durante décadas su desarrollo y mantuvo a Santa Cruz en un estancamiento notable, hasta el triunfo de la Revolución en 1959.
Actualmente, la principal actividad económica del municipio es la pesca, seguida de la agricultura cañera y la producción azucarera.